Enfermedades Raras (ER): Glomerulonefritis rápidamente progresiva
El término glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) hace referencia a un evento clínico caracterizado por deterioro de la función renal que cursa en días o semanas y que, dejado a su natural evolución, produce insuficiencia renal terminal en la mayoría de los pacientes. Anatomopatológicamente, el concepto de GNRP se asocia a la presencia de proliferación extracapilar como consecuencia de la ruptura de la membrana basal glomerular que permite el paso de fibrina y monocitos al espacio de Bowman. Por su prevalencia tan baja está considerada como Enfermedad Rara.
Tipos de Glomerulonefritis rápidamente progresivas:
Tipo 1. Mediado por anticuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG). Se caracteriza por la presencia de anticuerpos circulantes, normalmente IgG (1 y 3), aunque en ocasiones IgA o IgM, que principalmente actúan frente a la cadena α3 de colágeno IV presente en la membrana basal glomerular (MBG) (antígeno de Goodpasture) e incluso frente a la membrana basal tubular. Estas cadenas se encuentran en otros órganos como en los alveolos, la cóclea, el ojo, el plexo coroideo y algunos órganos endocrinos. Además, algunos estudios experimentales recientes sugieren la presencia de linfocitos T autorreactivos como parte de la patogenia en esta entidad. Clásicamente, se ha denominado síndrome de Goodpasture a la asociación entre hemorragia pulmonar y fracaso renal. No obstante, la entidad mediada por anticuerpos frente a MBG (enfermedad de Goodpasture) sólo es responsable de una proporción de pacientes con dicha clínica. Entre los factores de riesgo de esta enfermedad, se encuentran la predisposición genética (HLA DRB1*1501 y DR4 como factores de riesgo y DR1 y DR7 como protectores) y determinados factores ambientales (exposición a hidrocarburos y tabaco).
Tipo 2. Mediado por inmunocomplejos. Este tipo no es propio de ninguna patología específica, y puede desarrollarse como parte de numerosas enfermedades renales mediadas por complejos inmunes como las glomerulonefritis primarias (nefropatía IgA, glomerulonefritis post-infecciosa o membranoproliferativa) o enfermedades sistémicas (nefropatía lúpica, artritis reumatoide, crioglobulinemia, tumores sólidos, hipertensión maligna).
Tipo 3. Sin depósitos de inmunoglobulinas o pauci-inmune. Consiste en una glomerulonefritis necrotizante sin evidencia de depósitos de inmunoglobulinas en el glomérulo y que presenta en el suero anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilo (ANCA) en más de un 80% de los casos. Este tipo de glomerulonefritis forma parte de una vasculitis necrotizante, muchas veces autolimitada al riñón, que se caracteriza por infiltración leucocitaria en las paredes vasculares, necrosis fibrinoide y daño vascular. La vía patogénica más aceptada hasta la fecha consiste en la estimulación de los neutrófilos por unión de ANCA a la superficie celular. Posteriormente se produce el daño lítico y citotóxico sobre el vaso sanguíneo generando apoptosis y necrosis de los neutrófilos y de las células endoteliales. Además, es necesaria la presencia de linfocitos B autorreactivos que desarrollen autoanticuerpos y linfocitos T autorreactivos para la presentación antigénica, coestimulación y producción de citoquinas proinflamatorias . Esta disregulación inmunológica se ha puesto en relación con cierta susceptibilidad genética y con factores medioambientales como la falta de exposición a la radiación ultravioleta y el déficit de vitamina D (factores de riesgo para el desarrollo de vasculitis granulomatosas), el contacto con metales pesados, ciertas infecciones virales y bacterianas o vacunaciones. Recientemente, se ha publicado una nueva y revisada clasificación International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides actualizando la ya conocida de 1994 como se resume en la Tabla. Únicamente las vasculitis con afectación de pequeño vaso producen afectación renal en forma de glomerulonefritis rápidamente progresiva. En ellas, los ANCA demostrados con mayor frecuencia son los dirigidos frente a proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO). La determinación de laboratorio de los anticuerpos puede realizarse utilizando inmunofluorescencia indirecta (IFA) que es más sensible o por inmunoensayo enzimático (ELISA) que es más específica. Existen dos patrones mayoritarios que incluyen la positividad citoplasmática (c-ANCA) o perinuclear (p-ANCA) demostrados con IFA; éstos suelen tener especificidad para PR3 y MPO respectivamente. En modelos animales, se ha demostrado la capacidad de los ANCAs para inducir glomerulonefritis pauci-inmune, a pesar de que la asociación entre los títulos de anticuerpos y la severidad de la enfermedad presentan un nivel de correlación débil. En el curso de la enfermedad los ANCA se pueden modificar con el tratamiento y negativizarse, lo que en general se ha relacionado con un mejor pronóstico. Sin embargo, en algunos casos de vasculitis necrotizante, los ANCA pueden no detectarse, lo cual no excluye el diagnóstico (ver Tabla 2). Por otra parte, a pesar de la especificidad y sensibilidad de los ANCA, éstos pueden aparecer en patologías inflamatorias o inmunológicas diferentes a las vasculitis, además de las vasculitis asociadas a drogas y fármacos (propiltiouracilo, hidralazina, penicilamina, cocaína, levamisol). Recientemente, se han descrito dentro de los ANCA, los anticuerpos dirigidos contra lisosomas asociados a la proteína de membrana 2 (LAMP-2) que aparecen hasta en el 90% de las glomerulonefritis pauci-inmunes, sugiriendo un papel relevante en la patogenia de la enfermedad. Aunque el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad no pueden basarse únicamente en la positividad de los anticuerpos, el valor predictivo positivo de los ANCA en presencia de un cuadro clínico de GNRP alcanza el 99%. Además, en los pacientes en remisión con ANCA negativos, su positivización puede preceder a una recidiva por lo que el seguimiento clínico debe ser exhaustivo.La presencia de vasculitis-ANCA puede presentarse de manera conjunta con otros tipos de afectación glomerular como la nefropatía membranosa, la nefropatía lúpica, la enfermedad de Goodpasture, la nefropatía IgA o la glomerulonefritis post-infecciosa.
Tipo 4. Combinación de los tipos 1 y 3. Presenta características de ambos tipos de GNRP. Normalmente estos pacientes con dobles anticuerpos tienen un curso clínico similar a las GNRP tipo 3 y, secundariamente al daño glomerular, desarrollan anticuerpos frente a la MBG (AMBG). Además, los títulos de AMBG suelen ser inferiores a los de ANCA.En cerca del cuarenta por ciento de los casos la glomerulonefritis rápidamente progresiva (síndrome nefrítico rápidamente progresivo) forma parte de un trastorno que afecta a otros órganos, además de los riñones. En el sesenta por ciento de los casos con compromiso de los riñones alrededor de un tercio parece ser causado por anticuerpos que atacan a los glomérulos; de ese tercio, cerca de la mitad se debe a causas desconocidas y el resto es provocado por el depósito renal de anticuerpos y antígenos que se han formado en otra parte del cuerpo (enfermedad por complejos inmunes).
Se ignora la causa por la que el organismo produce anticuerpos contra sus propios glomérulos. La producción de estos anticuerpos perjudiciales puede estar relacionada con infecciones virales o con trastornos autoinmunitarios como el lupus eritematoso sistémico. En algunas personas que desarrollan anticuerpos contra sus glomérulos los anticuerpos también reaccionan contra los alvéolos pulmonares y producen el síndrome de Goodpasture, un proceso que compromete los pulmones y los riñones. Los hidrocarburos como el etilenglicol, el tetracloruro de carbono, el cloroformo y el tolueno pueden lesionar los glomérulos pero no provocan una reacción inmunitaria ni la generación de anticuerpos.
Diagnóstico
El análisis serológico puede ayudar a establecer el diagnóstico correcto de la causa primaria. La presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular sugiere glomerulonefritis rápidamente progresiva de tipo I, los anticuerpos antinucleares o ANA apoyan el diagnóstico de lupus y la glomerulonefritis rápidamente progresiva de tipos II y III así como la idiopática pueden verse en asociación con una prueba positiva para ANCA.
Imagen microscópica de un neutrófilo con ANCA.
El diagnóstico se establece sobre la base de la sospecha clínica en un paciente con disminución rápida y progresiva del índice de filtración glomerular (IFG)acompañada de proteinuria, por lo general no nefrótica, y hematuria casi siempre microscópica con eritrocitos dismórficos y cilindros granulosos-hemáticos en el sedimento. Este cuadro suele ser precedido por síntomas inespecíficos, un cuadro seudogripal o un síndrome constitucional (cansancio, inapetencia y pérdida de peso). Con frecuencia existe oliguria. El hallazgo de anticuerpos antimembrana basal glomerular, complejos inmunes circulantes o ANCA apoya el diagnóstico, que solo se podrá establecer de forma definitiva mediante el estudio inmunohistológico. Los marcadores inmunológicos orientan el diagnóstico de los distintos tipos de glomerulonefritis rápidamente progresiva pero no hay que olvidar que su sensibilidad y su especificidad no son absolutas y que pueden coexistir en un mismo paciente. En el treinta por ciento de los casos de enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular se detecta una positividad simultánea para ANCA que parece contribuir a la lesión de la membrana. Se han descrito solapamientos entre distintas formas de glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Esta imagen obtenida con microscopia electrónica de barrido muestra las fenestras en el interior de un capilar glomerular.
En alrededor del trece por ciento de los pacientes con enfermedad antimembrana basal glomerular los anticuerpos no son detectables con las técnicas serológicas convencionales por lo que algunos autores recomiendan que el diagnóstico de esta entidad sea considerado dentro del contexto clínico. Algunos de estos pacientes podrían tener anticuerpos dirigidos contra otros antígenos en la membrana basal glomerular, como la entactina.
Tratamiento
Esta forma de glomerulonefritis, que por fortuna es poco frecuente, se caracteriza por su comienzo insidioso o abrupto y su evolución rápida –en semanas o meses– a la insuficiencia renal terminal si su curso no se modifica mediante la utilización de un tratamiento enérgico (disponible en la actualidad).
Ese tratamiento, que depende de la enfermedad de base (por ejemplo, la plasmaféresis, los corticosteroides y los medicamentos citotóxicos pueden aliviar el síndrome de Goodpasture, una de las causas de la glomerulonefritis rápidamente progresiva de tipo I), deberá ser siempre individualizado y sin olvidar la posibilidad de recuperación en función de los criterios pronósticos. A pesar de un tratamiento temprano, muchos de los pacientes con esta enfermedad requerirán hemodiálisis y posiblemente un trasplante de riñón.
En las formas asociadas con anticuerpos antimembrana basal glomerular o con hemorragia pulmonar se administran en forma conjunta esteroides y ciclofosfamida (o azatioprina como segunda opción), con plasmaféresis. En el resto de los casos el uso de la plasmaféresis resulta más controvertido.
Si tras dos semanas de tratamiento intensivo no se observa recuperación de la función renal habrá que replantear la situación, evaluar la supresión del tratamiento e incluir al paciente en un programa de diálisis. En los casos en los que la enfermedad aparece como complicación de otras glomerulonefritis primarias el pronóstico es malo y con escasa posibilidad de recuperación, fundamentalmente en ancianos, por lo que se deberá plantear un tratamiento conservador, sin la inmunosupresión. Con frecuencia hay otro tipo de patología asociada, como por ejemplo una neoplasia. En las formas secundarias el tratamiento será siempre el de la enfermedad de base.
El empleo de ANCA y anticuerpos antimembrana basal glomerular como marcadores de actividad inmunitaria es muy útil en el seguimiento evolutivo y para fijar las pautas de tratamiento de estas enfermedades.
La posibilidad de recidiva postrasplante es real en los tres tipos de glomerulonefritis extracapilar pero fundamentalmente en la de tipo I, de modo que hay que esperar un mínimo de seis meses desde el episodio inicial antes de incluir al paciente en lista y asegurarse de la negatividad del suero para los anticuerpos y los inmunocomplejos.
Ante el riesgo de infección por Pneumocystis se debe asociar profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol.
Se están ensayando otras formas de tratamiento, como por ejemplo el uso de globulinas antilinfocíticas, anticuerpos monoclonales, técnicas de inmunoadsorción y aféresis de linfocitos, pero la experiencia clínica todavía es escasa.
Otros regímenes terapéuticos que se están probando consisten en la asociación de prednisona oral con ciclofosfamida y azatioprina y la utilización de desoxipergualina, un agente inmunosupresor que disminuye la infiltración de los macrófagos y la producción del factor de necrosis tumoral.
Pronóstico
La glomerulonefritis rápidamente progresiva constituye una auténtica urgencia médica, con un pronóstico pésimo y evolución a insuficiencia renal terminal en cuestión de días o a lo sumo de algunas semanas (en general en un plazo inferior a tres meses) si no media un tratamiento adecuado.
La evolución a insuficiencia renal terminal es más rápida en la forma de tipo I, en la de tipo II depende sobre todo de la enfermedad de base y puede resolverse espontáneamente y en la de tipo III el pronóstico dependerá de la rapidez con la que se establezca el tratamiento. En términos globales, alrededor del ochenta por ciento de los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva requieren diálisis.
En vista de la baja probabilidad de recuperación de la función renal en estos casos se ha planteado que los riesgos de la inmunosupresión sobrepasan el beneficio potencial. Sin embargo, en pacientes jóvenes con evidencias de semilunas celulares en la biopsia y que aún no están anúricos se podría considerar la aplicación de una terapia agresiva.
Os invito a seguir la colmena de Enfermedades Raras, donde podréis compartir todo aquello relacionado con estas enfermedades e informaros de las numerosas ER.
Fuentes: Wikipedia, FEDER, Orphanet
Fernando Santa Isabel
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